В 1587 году пришла грамота на возведение каменного собора, причём из-за удалённости обители и смутных времён работы растянулись на четыре царствования и заняли в общей сложности 20 лет. В это время (с 1601 по 1605 годы) здесь содержался в заключении сосланный по указанию Годунова и постриженный под именем Филарета боярин Феодор Никитич Романов, отец будущего царя.
В допетровское время Сийский монастырь был одним из крупнейших на Русском Севере центров духовной жизни. Из монастырского книжного собрания происходят такие уникальные рукописи, как Сийское евангелие XVI века и иллюстрированные святцы. После революции старинные документы были у монахов изъяты и переданы в Архангельский областной архив, откуда в 1958 и 1966 годах перевезены в Москву (сейчас — в РГАДА).
В декабре 1730 года на пути в Москву в монастыре останавливался Михайло Ломоносов, здесь его дядя был стряпчим и своему племяннику он подарил тулуп. К концу XVIII века обитель захирела, благодаря чему допетровские постройки избежали распространённых в то время поновлений и в целом сохранили первоначальный облик.
Монастырь был закрыт постановлением Емецкого уисполкома от 12 июня 1923 года и решением президиума Архангельского губисполкома от 11 июля 1923 года. Территория использовалась для нужд трудовой коммуны, колхоза. Здесь размещались также дом отдыха работников лесной промышленности, дом для детей-инвалидов, дом-интернат для престарелых. С 1970-х годов находился пионерский лагерь «Автомобилист» для детей работников автотранспортных предприятий Архангельска и Северодвинска, часть территории была отдана под дачу для Архангельского облисполкома.
В 1992 году монастырь передан Русской православной церкви. Началось восстановление обители, которое возглавил игумен, позже архимандрит Трифон (Плотников).
